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铜（I）催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）
叠氮化物-炔烃Huisgen环加成是叠氮化物和末端或内部炔烃之间的1,3-偶极环加成，得到1,2,3-三唑。Rolf Huisgen[1]是第一个了解这种有机反应范围的人。美国化学家卡尔·巴里·夏普利斯（Karl Barry Sharpless）将这种环加成称为点击化学的“精华”[2]和“点击反应的首要例子”。[3]
图1. 加热下的Huisgen 1,3-偶极环加成。
在上述反应中[4]叠氮化物2与炔烃1完全反应，在98°C下18小时内得到产物三唑，其为1,4-加合物（3a）和1,5-加成物（3b）的混合物。
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叠氮化物1,3-偶极和作为亲偶极的烯烃之间的标准1,3-环加成在很大程度上被忽视，因为贫电子烯烃和消除副反应导致缺乏反应性。非金属催化的环加成反应取得了一些成功，例如使用贫电子烯烃[5]或炔烃的亲偶极反应。
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尽管叠氮化物不是可用于反应的最具反应性的1,3-偶极，但它们因其在典型合成条件下相对缺乏副反应和稳定性而受到优选。
铜催化
Huisgen 1,3-偶极环加成的一个显着变体是铜（I）催化的变体，不再是真正的协同环加成，其中有机叠氮化物和末端炔烃结合在一起，提供1,2,3-三唑的1,4-区域异构体作为唯一产物（如上图所示，在位置1'和4'处取代）。2002年，丹麦嘉士伯实验室的Morten Meldal[6]和斯克里普斯研究所的Valery Fokin和K. Barry Sharpless在独立出版物中首次报道了铜（I）催化的变体。[7]?虽然铜（I）催化的变体从末端炔烃和叠氮化物产生三唑，但形式上它不是1,3-偶极环加成，因此不应称为Huisgen环加成。该反应更确切地称为铜（I）催化的叠氮化物-炔烃环加成 （CuAAC）。
图2.Huisgen与Cu(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成物的比较
此外，这种铜催化的“点击”不需要金属上的配体，尽管已经报道了具有各种取代基的加速配体，如三（三唑基）甲胺配体，并在水溶液中成功使用。[8]?也可以使用其他配体如PPh3和TBIA，即使PPh3易于与叠氮化物取代基进行Staudinger连接。在室温下在水中的Cu2O也在15分钟内催化相同的反应，产率为91%。[9]
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提出的第一种反应机理包括一个催化铜原子；但同位素、动力学和其他研究表明，双子叶植物的机制可能更相关。[10-14]?尽管该反应在生物条件下有效进行，但在该剂量范围内的铜具有细胞毒性。已经提出了这个问题的解决方案，例如在铜上使用水溶性配体来增强催化剂的细胞渗透，从而减少所需的剂量，[15-17]或者使用螯合配体来进一步增加Cu（I）的有效浓度，从而减少实际剂量。[18-20]
图3. CuAAC催化循环的双铜机理
尽管Meldal及其同事首次报道了Cu（I）催化的变体用于在固体载体上合成肽三唑，但它们的条件与点击化学的真正精神相去甚远，并被公众更认可的Sharpless所取代。Meldal及其同事也选择不将这种反应类型称为“点击化学”，据称这导致他们的发现在很大程度上被主流化学学会忽视。Fokin和Sharpless独立地将其描述为一种可靠的催化过程，为那些依赖于在不同构建块之间建立共价连接的有机合成努力提供了前所未有的选择性、可靠性和范围。
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Jia和Fokin小组在2005年报道了一种由钌而不是铜催化的类似RuAAC反应，该反应允许选择性生产1,5-异构体。[21-33]
参考文献
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