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点击化学

点击化学是一种合成类药物分子的新方法,可以通过利用一些实用可靠的反应来加速药物发现过程。化学家巴里·夏普莱斯(K B Sharpless)及其同事将点击反应定义为一种范围广、易于执行、仅需使用现成试剂且对氧气和水不敏感的反应。事实上,在一些情况下,水是理想的反应溶剂,提供了最佳的产率和最高的速率。反应后处理和纯化可使用良性溶剂,且副产物无需色谱法即可去除。1

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点击化学反应进程

1,合成反应快速

2,反应应用“模块”的概念

3,应用范围广

4,产率高

5,反应有很强的立体选择性

6,遵守绿色化学的12条原则,仅产生无需色谱法即可去除的副产物

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点击化学反应特性1

1,反应条件简单

2,原料和反应试剂易得

3,不使用溶剂或在良性溶剂中进行,最好是水

4,产品易于分离

5,产品在生理条件下保持稳定

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点击化学涉及模块组合的使用方法,在药物发现、组合化学、靶点导向合成原位化学和DNA研究领域具有重要应用。1

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在点击化学宇宙的反应中,“完美”的例子是炔烃与叠氮化物的1,3-偶极环加成,或被称为Huisgen反应,生成1,4-二取代-1,2,3-三唑(方案1)。铜(I)催化的反应温和且非常有效,不需要保护基团,且在许多情况下不需要纯化。2 叠氮化物和炔烃官能团对生物分子和水性环境基本上呈惰性,这使得Huisgen 1,3-偶极环加成可以用于靶引导合成3和基于活性的蛋白质分析。4 三唑与自然界中普遍存在的酰胺部分相似,但与酰胺不同,其不易被切割。除此之外,它们几乎不可能被氧化或还原。


方案1

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使用Cu(II)盐与抗坏血酸盐是制备合成1,2,3-三唑的首选方法,但在生物凝聚应用中存在问题。然而,三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺,TBTA(图1),已被证明可以有效增强铜催化的环加成,同时还不会破坏生物支架。5


图1.三[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)

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夏普莱斯及其同事报道了钌催化的叠氮化物与炔烃的环加成反应,形成互补的1,5-二取代三唑。6使用了几种钌络合物,但五甲基环戊二烯基(Cp*)类似物给出了最好的结果,在大多数情况下使用Cp*RuCl(PPh3)2。尽管Cu(I)催化的反应仅限于末端炔烃,但Ru(II)催化的与内部炔烃的反应也是活性的(方案2)。


方案2

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当然,许多脂族叠氮化物在市面上并不不易获得。Carreira及其同事最近报道了在由Schiff碱配体和Co(BF4)2·6H2O原位制备的钴催化剂存在下,未活化的烯烃加氢叠氮化生成烷基叠氮化物(方案3)。7此外,该反应可以与夏普莱斯环加成偶联,在一锅法中生成1,4-三唑。


方案3

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参考文献

1.?Kolb HC, Sharpless K. 2003. The growing impact of click chemistry on drug discovery. Drug Discovery Today. 8(24):1128-1137. https://doi.org/10.1016/s1359-6446(03)02933-7

2.?Kolb H. 2001. Angew. Chem. Int. 402004.

3.?Rostovtsev V. 2002. Angew. Chem. 412596.

4.?Torn?e CW, Christensen C, Meldal M. 2002. Peptidotriazoles on Solid Phase: ?[1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides. J. Org. Chem.. 67(9):3057-3064. https://doi.org/10.1021/jo011148j

5.?Manetsch R, Krasi?ski A, Radi? Z, Raushel J, Taylor P, Sharpless KB, Kolb HC. 2004. In Situ Click Chemistry: ?Enzyme Inhibitors Made to Their Own Specifications. J. Am. Chem. Soc.. 126(40):12809-12818. https://doi.org/10.1021/ja046382g

6.?Lewis W. 2002. Angew. Chem. Int. . 411053.

Speers AE, Adam GC, Cravatt BF. 2003. Activity-Based Protein Profiling in Vivo Using a Copper(I)-Catalyzed Azide-Alkyne [3+2] Cycloaddition. J. Am. Chem. Soc.. 125(16):4686-4687. https://doi.org/10.1021/ja034490h

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