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Wolff-Kishner还原反应
Wolff-Kishner还原简介
德国化学家Ludwig Wolff 和俄罗斯化学家Nikolai Kishner分别在1912年和1911年发现了Wolff - Kishner还原反应。[1,2]
在Wolff - Kishner还原反应中，醛或酮被还原成烷烃。更具体地说，这个反应将羰基(C=O)转化为亚甲基(-CH2-)。[3,4]
该反应在高温（100-200℃）和碱性条件下进行。这使其与克雷门森还原反应有所区别，克雷门森还原反应是另一种在酸性条件下进行的常用还原反应。选择使用哪种反应要评估底物的敏感性：Wolff-Kishner还原反应适用于对酸敏感的底物，而克雷门森还原反应适用于对碱敏感的底物。
Wolff-Kishner还原机理
Wolff-Kishner还原包括两个主要步骤：中间体腙的形成和将所述腙还原为烷烃。[5-12]
腙的形成
肼(N2H4)在弱酸性条件下与醛或酮反应时形成腙。该反应中，肼类起到含氮亲核试剂的作用。
图2. 酮转化为腙
腙的形成机理如下：首先，肼对羰基进行亲核攻击。接下来是酸性环境促进的质子转移步骤。接下来，水离去形成一个C=N双键。然后将得到的中间体去质子化得到中间体腙。
图3. 腙的形成反应机理
腙的还原
在基本条件下，腙很容易被还原为烷烃——Wolff–Kishner还原反应的最终产物。
图4. 腙还原为烷烃
腙还原的机理如下：首先，碱性环境使腙的NH2去质子化，形成共振稳定的中间体。然后，该中间体带负电的碳被质子化。NH失去质子后，形成碳负离子（一种具有非共享电子对的碳）。最后，碳负离子被质子化成为烷烃。
需要注意的是，氮气以气体的形式从溶液中逸出会迫使反应完成（根据勒夏特列原理），从而使得产物实现高效的产率。
图5. 腙还原的机理
Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应
许多致力于Wolff–Kishner还原的优化都集中在通过去除水从而更有效地形成腙中间体，以及通过提高反应温度更快地分解腙。[7,8]一些较新的优化提供了更显著的进展，并允许在相当温和的条件下进行反应。其中，Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应是第一个以“华人”命名的有机化学反应。
1946年，黄鸣龙报道了一种改进的Wolff-Kishner酮还原方法，其中多余的肼和水在腙形成后通过蒸馏去除。[11,12]?即使在腙的形成中使用无水肼，在腙形成中产生的水的降温作用通常会导致较长的反应时间和苛刻的反应条件。优化后的方法包括将羰基化合物在85%水合肼中与三个当量氢氧化钠回流，将水和过量肼蒸出，待温度达到200℃时回流3～4小时后完成。使用这种方法可以显著短反应时间并提高产量。
Wolff-Kishner还原应用
Wolff-Kishner还原已应用于Scopadulcic Acid B[13]、Aspidospermidine[14,15]和dysidiolide[16]的合成。Wolff-Kishner还原是有机化学合成中的一种有效工具。例如，Ishibashi及其同事将Wolff-Kishner-黄鸣龙还原作为合成(±)-Aspidospermidine的最后步骤之一。在160℃下形成腙后去除可蒸馏物质，然后加热至210℃过夜。Wolff-Kishner还原过程中还原的羰基对合成的前几个步骤至关重要。叔酰胺在反应条件下是稳定的，随后被氢化铝锂还原。[15]
Wolff-Kishner还原也被用于合成千克级功能化的咪唑底物。研究了几种替代还原方法，但所有测试条件均不成功。解决了大规模沃尔夫-基什纳的安全问题，并为产品提供了高度优化的合成方法，使其具有良好的产率。[17]
参考文献
1.?Kishner, N (1911). "Wolff–Kishner reduction; Huang–Minlon modification". J. Russ. Phys. Chem. Soc. 43: 582–595.
2.?Wolff, L. (1912). "Chemischen Institut der Universit?t Jena: Methode zum Ersatz des Sauerstoffatoms der Ketone und Aldehyde durch Wasserstoff. [Erste Abhandlung]"Justus Liebig's Annalen der Chemie. 394: 86–108. https://doi.org/10.1002/jlac.19123940107
3.?Smith, Michael B.; March, Jerry (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th ed.), New York: Wiley-Interscience, p. 1835, ISBN 978-0-471-72091-1
4.??Carey, Francis A.; Sundberg, Richard J. (2007). Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions and Synthesis (5th ed.). New York: Springer. p. 453. ISBN 978-0387683546.
5.?Szmant, H. H.; Harmuth, C. M. (1964). "The Wolff-Kishner Reaction of Hydrazones". Journal of the American Chemical Society. 86 (14): 2909. https://doi.org/10.1021/ja01068a028.
6.??Szmant, H. H. (1968). "The Mechanism of the Wolff-Kishner Reduction, Elimination, and Isomerization Reactions". Angewandte Chemie International Edition in English. 7 (2): 120–128. https://doi.org/10.1002/anie.196801201.
7.??Szmant, H. H.; Roman, M. N. (1966). "The Effect of Dimethyl Sulfoxide on the Rate of the Wolff-Kishner Reaction of Benzophenone Hydrazone1". Journal of the American Chemical Society. 88 (17): 4034.?https://doi.org/10.1021/ja00969a025.
8.??Szmant, H. H.; Alciaturi, C. E. (1977). "Mechanistic aspects of the Wolff-Kishner reaction. 6. Comparison of the hydrazones of benzophenone, fluorenone, dibenzotropone, and dibenzosuberone". The Journal of Organic Chemistry. 42 (6): 1081. https://doi.org/10.1021/jo00426a034.
9.?Herr, C. H.; Whitmore, F. C.; Schiessler, R. W. (1945). "The Wolff-Kishner Reaction at Atmospheric Pressure". Journal of the American Chemical Society. 67 (12): 2061. https://doi.org/10.1021/ja01228a002.
10.??Soffer, M. D.; Soffer, M. B.; Sherk, K. W. (1945). "A Low Pressure Method for Wolff—Kishner Reduction". Journal of the American Chemical Society. 67 (9): 1435. https://doi.org/10.1021/ja01225a004
11.?Huang-Minlon, [N. A. (1946). "A Simple Modification of the Wolff-Kishner Reduction". Journal of the American Chemical Society. 68 (12): 2487–2488. https://doi.org/10.1021/ja01216a013
12.?Huang-Minlon, [N. A. . (1949). "Reduction of Steroid Ketones and other Carbonyl Compounds by Modified Wolff--Kishner Method". Journal of the American Chemical Society. 71 (10): 3301–3303. https://doi.org/10.1021/ja01178a008
13.?Overman, L. E.; Ricca, D. J.; Tran, V. D. (1993). "First total synthesis of scopadulcic acid B". Journal of the American Chemical Society. 115 (5): 2042. https://doi.org/10.1021/ja00058a064
14.?Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; De Dios, A. (2002). "Total Synthesis of (+)-Aspidospermidine: A New Strategy for the Enantiospecific Synthesis of Aspidosperma Alkaloids". Journal of the American Chemical Society. 124 (45): 13398–13399. ?https://doi.org/10.1021/ja026357f.
15.??Kawano, M.; Kiuchi, T.; Negishi, S.; Tanaka, H.; Hoshikawa, T.; Matsuo, J. I.; Ishibashi, H. (2013). "Regioselective Inter- and Intramolecular Formal \4+2] Cycloaddition of Cyclobutanones with Indoles and Total Synthesis of (±)-Aspidospermidine". Angewandte Chemie International Edition. 52 (3): 906–10. https://doi.org/10.1002/anie.201206734
16.?Miyaoka, H.; Kajiwara, Y.; Hara, Y.; Yamada, Y. (2001). "Total Synthesis of Natural Dysidiolide". The Journal of Organic Chemistry. 66 (4): 1429–1435. https://doi.org/10.1021/jo0015772
Kuethe, J. T.; Childers, K. G.; Peng, Z.; Journet, M.; Humphrey, G. R.; Vickery, T.; Bachert, D.; Lam, T. T. (2009). "A Practical, Kilogram-Scale Implementation of the Wolff?Kishner Reduction". Organic Process Research & Development. 13 (3): 576. https://doi.org/10.1021/op9000274
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