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巨噬细胞活化
巨噬细胞效应器功能显著影响大多数炎症反应的质量、持续时间和程度。传统上，巨噬细胞被描述为分泌促炎和抗菌介质的抗原呈递吞噬细胞[1]。然而，越来越多的证据描述了一个更复杂的模型，涉及多种巨噬细胞表型，它们执行不同的功能，并对周围细胞和组织产生不同的影响。Stein等人首次将“交替”激活的巨噬细胞描述为具有不同于现在所称的“经典”激活巨噬细胞的表型[2]。根据这一开创性观察，已经建立了两种主要巨噬细胞类别的模型。经典活化的巨噬细胞表现出Th1样表型，促进炎症、细胞外基质（ECM）破坏和细胞凋亡，而选择性活化的巨噬细胞则表现出Th2样表型，推动ECM构建、细胞增殖和血管生成。尽管这两种表型都是先天免疫系统和适应性免疫系统的重要组成部分，但经典激活的巨噬细胞往往会引发慢性炎症和组织损伤，而交替激活的巨噬细胞则倾向于解决炎症并促进伤口愈合。
经典活化巨噬细胞
经典激活的巨噬细胞的分化需要IFN-γ形式的启动信号[7]通过IFN-γR[8].。当启动的巨噬细胞随后遇到适当的刺激，如细菌LPS时，它变成经典激活。LPS首先通过可溶性LBP结合，然后通过可溶性或膜结合CD14结合。CD14将LPS递送至LPS识别复合物[9]，其至少由TLR410和MD-2[11].组成。病原体和病原体成分随后被吞噬作用[12]吸收并输送到溶酶体，在那里它们暴露于多种降解酶，包括几种组织蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶[13]因为共刺激B7家族成员被呈递给T细胞[14]。
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这些事件之后，细胞形态发生了显著变化，细胞分泌谱发生了显著改变。多种趋化因子，包括IL-8/CXCL8、IP-10/CXCL10、MIP-1α/CCCL3、MIP-1β/CCCL4和RANTES/CCCL5，作为中性粒细胞、未成熟树突状细胞、自然杀伤细胞和活化T细胞的化学引诱剂被释放，和TNF-α/TNFSF1A[3-6]。 TNF-α也有助于经典活化巨噬细胞的促凋亡活性[16-18]。TNF-α伴随Fas配体/TNFSF6分泌[16]和iNOS上调导致的NO释放[19-22]。此外，经典活化的巨噬细胞释放包括MMP-1、-2、-7、-9和-12在内的蛋白水解酶，这些蛋白酶降解胶原蛋白，弹性蛋白、纤连蛋白和其他ECM成分[23-25]。
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虽然这些分子的释放对宿主防御和适应性免疫系统的方向很重要，但当不受控制时，它们会对微环境造成重大的附带损害。通过引发大量白细胞浸润，并用炎症介质、促凋亡因子和基质降解蛋白酶淹没周围组织，经典激活的巨噬细胞能够分解组织，造成严重损伤。慢性炎症造成的组织破坏与肿瘤、1型自身免疫性疾病和肾小球肾炎等疾病的发展有关[4,6]。
选择性激活的巨噬细胞
交替激活的巨噬细胞的分化不需要任何启动。IL-4[2]和/或IL-13[26]可以作为足够的刺激物。这些因子与其各自受体的结合之后是可溶性抗原的液相胞饮作用[27-29]。然后将可溶性抗原装载到MHC II类分子上，抗原/MHCII复合物和共刺激B7家族成员随后显示给T细胞[14]。
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与经典激活的巨噬细胞类似，交替激活的巨噬细胞由于适当的刺激而改变其细胞形态和分泌模式。巨噬细胞通过释放趋化因子（包括MDC/CCL22[30,31]?PARC/CCL18[32,33]和TARC/CCL17[31].）吸引白细胞。炎症通过释放因子（如IL-1ra/IL-1F3[34]?Ym1、Ym2、RELMa[35,36]?IL-10[6]和TGF-β）来抵消。TGF-β还通过诱导附近的成纤维细胞产生ECM成分来间接促进ECM的构建[18]。交替激活的巨噬细胞自身分泌ECM成分，纤连蛋白和bIG-H3[37]，ECM交联酶，转谷氨酰胺酶[38]，和骨桥蛋白，参与细胞与ECM的粘附[39]。
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此外，交替激活的巨噬细胞上调Arginase I酶，该酶参与脯氨酸和多胺的生物合成。脯氨酸促进ECM的构建，而多胺参与细胞增殖[19]。交替激活的巨噬细胞分泌的其他促进细胞增殖的因子包括PDGF、IGF和TGFβ[18,40]。这些因子与FGF碱性、TGFα和VEGF一起也参与血管生成[40,41]。
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交替激活的巨噬细胞分泌的分子由于其抗炎、纤维化、增殖和血管生成活性，有助于解决炎症和促进伤口修复。这种巨噬细胞在对抗血吸虫病等寄生虫感染方面也特别有效。除了有益的活性外，交替激活的巨噬细胞还与多种病理有关，其中最突出的是过敏和哮喘[3,4]。
参考文献
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