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JAK-STAT 细胞信号通路

Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)通路在大量细胞因子和生长因子的信号传递中起着关键作用。这些细胞因子和生长因子负责各种细胞功能,包括增殖、生长、造血和免疫反应[1-4]。Thermo Scientific?拥有广泛的产品来帮助JAK-STAT研究。细胞因子和生长因子与相应受体的结合激活JAK,然后使受体和特定酪氨酸残基上的STAT蛋白磷酸化。然后STATs二聚,易位到细胞核,与一致的DNA 5 ' -TT(N4-6)AA-3 '序列结合,启动靶基因的转录[1-4]


关键的JAK-STAT路径目标


现已鉴定出4个JAK家族激酶和7个STAT家族成员:

JAK1

STAT4

JAK2

STAT5a

JAK3

STAT5b

STAT1

STAT6

STAT2

TYK2

STAT3


JAK/STAT途径的常见目标:

EGF

IL-6

GM-CSF

IL-12

GRB2

IL-13

IFN-α/β

PIAS

IFN-γ

Shc

IL-2

SHP

IL-3

SOCS3

IL-4


JAK1、JAK2和TYK2似乎普遍表达,而JAK3的表达通常仅限于淋巴细胞。JAKs在结构上是独特的,在c端激酶结构域(JH1)之前有一个伪激酶结构域(JH2),该结构域缺乏催化活性,但具有关键的调节功能。JAKs还具有Src同源2 (SH2)结构域和n端带四点一、ezrin、radixin、moesin (FERM)结构域,该结构域对介导细胞因子受体的联系至关重要。


STAT蛋白包含一个用于二聚的SH2结构域和一个dna结合结构域。氨基酸序列的多样性及其组织特异性分布解释了STATs在响应细胞外细胞因子时的不同作用。[1-4] JAK-STAT通路被大量的细胞因子/生长因子上调。JAK-STAT通路负调控的一种机制是通过细胞因子信号传导抑制蛋白(SOCS)和激活的STATs蛋白抑制剂(PIAS),前者直接结合并灭活JAKs[5],后者与磷酸化的STAT二聚体结合,阻止DNA与[6]结合。


JAK-STAT通路的异常构成激活与各种癌症和免疫紊乱有关。例如,STAT3和STAT5在许多肿瘤中过度活跃,包括主要肿瘤和一些血液肿瘤[7,8]。激活JAK2突变与白血病有关。染色体易位导致的TEL-JAK2融合在一小组人T细胞急性淋巴细胞白血病患者[9]中被发现。JAK2的JH2伪激酶结构域的V617F突变在骨髓增生性疾病(包括真性红细胞增多症[10])患者中被发现的比例很高。JAK-STAT途径的抑制剂目前正在肿瘤学和免疫紊乱领域中开发。


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导致STAT激活的事件。(A)与受体结合前的细胞外干扰素(蓝色三角形)。(B)结合后,与受体亚基组成相关的JAK激酶相互作用。相互作用的JAK蛋白通过相互的酪氨酸磷酸化相互激活,并使受体复合体中包含的两个亚基上的酪氨酸磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸残基通过其SH2结构域为STAT提供配对的对接位点(C)。STAT被募集到受体复合体,然后被JAKs在酪氨酸残基上磷酸化。这种酪氨酸磷酸化通过磷酸化酪氨酸SH2结构域相互作用和二聚体从受体复合体(D)中分离促进STAT同源和异源二聚体的形成。然后STAT二聚体被转移到细胞核中,在细胞核中与其他核蛋白复合,并通过与DNA上的启动子或其他响应元件结合调节基因表达。


参考文献

1.?Aaronson, D.S., et al. (2002) A road map for those who don’t know JAK-STAT. Science?296: 1653-1655.

2.?Rybinski, M. (2012) Model-based selection of the robust JAK-STAT activation mechanism. ??J Theoretical Bio?309: 34-46.

3.?O’Shea, J.J., et al. (2004) A new modality for immunosuppression: targeting the JAK/STAT pathway. Nat Rev Drug Discovery?3: 555-564.

4.?Liongue, C., et al. (2012) Evolution of JAK-STAT pathway components: mechanisms and role in immune system development. PLoS ONE?7: e32777.

5.?Kishimoto, T., et al. Knocking the SOCS off a tumor suppressor. (2001) Nature Genetics?28: 4-5.

6.?Shuai, K,. et al. (2000) Modulation of STAT signaling by STAT-interacting proteins. Oncogene?19 : 2638-2645.

7.?Darnell, J.E., et al. (2005) Validating stat3 in cancer therapy. Nature Medicine?11: 595-596.

8.?Yu, H., et al. (2004) The STATs of cancer – new molecular targets come of age. Nat Rev Cancer?4: 97-105.

9.?Lacronique, V., et al. (1997) A TEL-JAK2 fusion protein with constitutive kinase activity in human leukemia. Science?278: 1309-1312.

10.?Ferrajoli, A., et al. (2006) The JAK-STAT pathway: a therapeutic target in hematological malignancies. Current Cancer Drug Targets?6: 671-679.


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